Hipoksijas ierosinātās molekulārās izmaiņas un farmakoloģiski modificējamie mērķi trīskārši negatīva krūts vēža šūnu līnijās
Mērķis
Projekta mērķis ir identificēt un verificēt akūtas, cikliskas un hroniskas hipoksijas ierosinātās molekulārās izmaiņas kā arī izmaiņas mitohondriālās apoptozes saignālceļos un farmakoloģiskos mērķus TNKV gadījumā.
Apraksts
Projekta grafiskais kopsavilkums
Metodes
Hipoksijas ierosinātās molekulārās izmaiņas (mRNS, miRNS, proteīnu ekspresijas utt.) un farmakoloģiskie mērķi (t.sk. tie, kas merķēti uz mitohondriālās apoptoces ceļa iniciēšanu) tiks identificēti ar publiski pieejamo multiomikas datņu bioinformātikas analīzi, izmantojot ar hipoksiju saistītos mRNS profilus, kā arī pamata un dinamisko BH3 profilēšanu. Šajā analīzēs atklātās molekulārās izmaiņas un farmakoloģiskie mērķi tiks validēti reprenzentatīvā TNKV atsauces šūnu līnijās, akūtā, cikliskā un hroniskā hipoksijā.
Sasniedzamie rezultāti
Pētījuma galarezultāti būs ar audzēja hipoksiju saistītie potenciālie molekulārie indikatori, terapijas mērķi, un līdzekļi, kas ir vai nav jūtīgi uz hipoksiju, personalizētās medicīnas attīstībai Latvijā. Ilgtermiņā šis projekts sekmēs TNKV slimnieku aprūpes, izdzīvotības un ar veselību saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanos.
Projekta rezultāti tiks atspoguļoti oriģinālajos zinātniskajos rakstos datubāzē Web of Science vai SCOPUS iekļautajos žurnālos, kā arī starptautiskajās zinātniskajās konferencēs. Rezultāti tiks izmantoti nākamo pētniecības projektu izstrādei, kā arī projektā iesaistītā(-s) doktorantūras studenta(-es) promocijas darba aizstāvēšanā.
Uzdevumi
- Veikt bioinformātikas analīzi publiski pieejamās TNBC multiomikas datu kopās (TCGA, METABRIC), lai identificētu jaunas ar akūtu nepārtrauktu un ciklisku hipoksiju saistītas molekulārās izmaiņas (potenciālos biomarķierus) un attiecīgos zāļu mērķus.
- Pārbaudīt (verificēt) bioinformātikas analīzē identificētās molekulārās izmaiņas, kā arī, ar nepārtrauktu akūtu hipoksiju unciklisku hipoksiju saistīto, 15 gēnu ekspresijas līmeņus TKNV šūnu līnijās, kas pakļautas dažādiem hipoksijas apstākļiem.
- Izpētīt dažādu HIF izoformu (HIF-1, HIF2, HIF-3) transkriptomisko un proteomisko ekspresijas statusu, pakļaujot TKVN šūnu līnijas dažādiem hipoksijas veidiem.
- Identificēt dažādu hipoksijas apstākļu stimulētos mitohondriālos anti-apoptozes ceļus, lai identificētu BH3 mimētiķu mērķus.
- Izpētīt dažādu hipoksijas līmeņu ietekmi uz TKNV šūnu jutību pret farmakoloģiskajiem līdzekļiem, kas identificēti bioinformātikas un mitohondriālo anti-apoptozes ceļu analīzē iepriekšējos uzdevumos.
Labums sabiedrībai: projekta rezultāti nākotnē palīdzēs uzlabot terapijas izvēli, aprūpi, izdzīvotību un ar veselību saistītu dzīves kvalitāti pacientēm ar agresīvu un grūti ārstējamu krūts vēzi.
Jautājumu loks, ko risinās projekts: par “hipoksiju” sauc apstākļus, kuros skābeklis līdz šūnām nenonāk pietiekamā daudzumā. Normālas šūnas parasti iet bojā, bet ļaundabīgas šūnas spēj šiem apstākļiem pielāgoties un izdzīvot. Projekts ļaus noskaidrot, ar ko hipoksijā izdzīvojušās šūnas atšķiras no citām šūnām un kā tās efektīvi iznīcināt.
Iespējamie risinājumi: lai noskaidrotu, kā hipoksijā izdzīvojušās šūnas atšķiras no bojāgājušajām šūnām, krūts vēža šūnas mēs audzēsim pazemināta skābekļa apstākļos un noteiksim, kuras gēnu programmas šādi apstākļi iedarbina, kā arī to, kādā veidā vēža šūnas izvairās no bojāejas.
Projekta izpildītāji
RSU vēža šūnu izpētes grupa:
- Dr.biol. Inese Čakstiņa-Dzērve – projekta vadītāja
- Dipl.pharm. Valdis Pirsko - tehnologs
- Dipl.pharm. Ingrīda Mitre - pētniece
- Msc.biol. Olesja Rogoza – dokotrantūras studente
