Jauna pieeja ar C hepatītu saistīta vēža aktīvai imūnterapijai (LIVE®VAC)

Projekta/līguma nr.

lzp-2018/2-0308

Projekta finansējums

200 000,00 EUR

Projekta vadītājs

Maria Issagouliantis

Projekta īstenošana

01.12.2018. - 28.02.2021.

Mērķis

Izstrādāt aktīvas imūnterapijas prototipu, kas papildinās tieši darbojošos pretvīrusu medikamentus hroniskā C hepatīta ārstēšanai, mērķtiecīgi likvidējot ar HCV inficētas šūnas, īpaši ļaundabīgus (transformētus) hepatocītus un limfocītus. Imūnterapija balstīsies uz konservatīvo HCV antigēna nukleokapsidas (Core) proteīnu un ar audzēju saistīto antigēnu cilvēka telomerāzes reverso transkriptāzi, kas piedalās agrīnā aknu audzēju veidošanās procesā, kas tiks prezentēti sintētisko gēnu veidā (HCV/TERT-DNA).

Apraksts

C hepatīta vīruss izraisa hepatocellulāro karcinomu/HCC un aktivizē ne-Hodžkina B-šūnu limfomu/NHL, ietekmējot miljoniem cilvēku un radot smagu slogu veselības aprūpes sistēmai visā pasaulē. Tiešās darbības pretvīrusu zāles ārstē HCV infekciju, bet tās nevar droši izārstēt aknu vēzi vai limfātiskās ļaundabīgās saslimšanas. Turklāt tās izraisa rezistenci, kas ierobežo to pielietošanu. Nesenie klīniskie pētījumi demonstrēja vēža aktīvās imūnterapijas pielietošanas iespēju. Izmantojot plazmīdu DNS, tiks izstrādāta terapija HCC un NHL ārstēšanai. DNS vakcīna tiks mērķēta uz HCV nukleokapsīda un ar audzējiem saistītā agrā antigēna cilvēka telomerāzes reversās transkriptāzes/TERT. DNS vakcīna tiks pastiprināta ar Toll-like receptora 7/8 ligandiem un kontrolpunktu inhibitoriem PD-1/PD-L1. Šī kombinācija tiks virzīta tieši uz audzēju, lai uzlabotu efektivitāti un mazinātu blakusparādības. Kombinācijas imunogenitāte tiks pārbaudīta, izmantojot divas peļu līnijas. Atbildes efektivitāte tiks novērtēta, izmantojot peļu modeļus, kas ir jūtīgi pret cilvēka vēzi un rezistenti pret imūnterapiju. Imūnās atbildes spējas nogalināt HCV-, TERT- un HCV/TERT ekspresējošās audzēja šūnas, aizsargāt peles pret implantēto audzēju un/vai ārstēt HCV/TERT ekspresējošos audzējus un to metastāzes dzīvniekiem pierādīs koncepcijas efektivitāti. Projektā tiks apvienots fundamentālais pētījums un imūnterapijas prototipa pētījumi un izstrāde. Šī jaunā pieeja ir tieši saistīta ar citu cilvēka tumorogēno vīrusu izraisītā vēža imūnterapiju.

Projekta aktualitātes

Publikācijas (2021)

Isaguliants M, Bayurova E, Avdoshina D, Kondrashova A, Chiodi F, Palefsky JM. Oncogenic Effects of HIV-1 Proteins, Mechanisms Behind. Cancers (Basel). 2021 Jan 15;13(2):305. doi: 10.3390/cancers13020305. PMID: 33467638; PMCID: PMC7830613
Ljungberg K, Isaguliants M. DNA Vaccine Development at Pre- and Post-Operation Warp Speed. Vaccines (Basel). 2020 Dec 4;8(4):737. doi: 10.3390/vaccines8040737. PMID: 33291723; PMCID: PMC7761981.

Referāti RSU Zinātnes nedēļā 2021

#919 – Novel mechanism of HIV-1 driven carcinogenicity affecting epithelial cells
Maria Isaguliants (Issagouliantis), Juris Jansons, Džeina Mežale, Dace Skrastiņa, Ekaterina Bayurova, Darya Avdoshina, Alla Kondrashova
#886 – Protection of mice against challenge with murine adenocarcinoma cells by naked DNA immunization with reverse transcriptase domain of rat TERT
Juris Jansons, Ekaterina Bayurova, Dace Skrastiņa, Alisa Kurļanda, Ilya Gordeychuk, Maria Isaguliants (Issagouliantis)

LZP projekta LIVE®VAC noslēguma seminārs

Informācija par 2021. gada 25. februārī notikušo noslēguma semināru

TECHVAC2020 Zoom konference "Vakcinācijas un imūnterapijas perspektīvās tehnoloģijas"

4. starptautiskā vakcīnām, vakcinācijai un imūnterapijai veltītā konference “Vakcinācijas un imūnterapijas perspektīvās tehnoloģijas”, kas notika tiešsaistē 2020. gada 27. – 29. oktobrī.

Programma un tēžu grāmata ir atrodama vietnē - www.techvac.org

Seminārs "Vēža imūnterapija"

2019. gada 13. jūnijā Rīgas Stradiņa universitātes Senāta zālē projekta Jauna pieeja ar C hepatītu saistīta vēža aktīvai imūnterapijai ietvaros notika seminārs Vēža imūnterapija.

Seminārā ar lekciju par terapeitisko pretvēža vakcīnu radītu no augiem uzstājās viens no pasaules vakcīnu biotehnoloģijas pētījumu līderiem, Keiptaunas Universitātes profesors Edvards Ribickis. Seminārā piedalījās arī pētnieki no Zviedrijas, Krievijas un Latvijas ar informāciju par pēdējos pētījumos iegūtajiem rezultātiem pretvēža mērķētas imūnterapijas izstrādē.

Semināra programma un prezentācijas

	Invited lecture Therapeutic cancer vaccines made in plants Ed Rybicki, Molecular & Cell Biology Department, University of Cape Town, South Africa Effective therapeutic vaccines for human cancers would be a highly sought-after solution to often intractable disease problems. While there are presently a number of exciting possibilities in this regard – and specifically, the recent successes with monoclonal antibody therapies – the cost of production of complex biologics limits their application in especially developing countries, where much of the problem resides. The use of plants for the production of such biologics is becoming increasingly feasible and increasingly popular, and could revolutionise the provision of such medicines in the wider world. This presentation will cover plant production of cancer therapeutics in general, with a particular focus on human papillomavirus disease where some signal successes have been obtained. Prezentācija
	Nonhuman primate models for preclinical testing of cancer vaccines Ilya Gordeychuk, Chumakov Federal Scientific Center for Research and Development of Immune-and-Biological Products of Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia Prezentācija
	Tumorigenic effects of HIV antigens mediated through the induction of oxidative stress Maria Isaguliants, Riga Stradiņš University, Riga, Latvia, and Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
	Reprogramming of macrophages for immunotherapy of cancer Anna Zajakina, Biomedical Research and Study Centre, Riga, Latvia Prezentācija
	Multifunctional immune response against tumor associated antigen, telomerase reverse transcriptase (TERT) induced in mice electroporated with TERT DNA Alisa Kurlanda, Riga Stradiņš University, Riga, Latvia
	Optimization of DNA vaccines against hepatitis C virus targeting its nucleocapsid (core) protein Juris Jansons, Riga Stradiņš University, and Biomedical Research and Study Centre, Riga, Latvia Prezentācija
	University of Lodz Magdalena Kluska, University of Lodz, Lodz, Poland Prezentācija

Seminārs par LZP projekta LIVE®VAC progresu

Seminārs norisinājās 2019. gada 21. novembrī RSU Rīgā, Dzirciema ielā 16.

Semināra prezentācijas

Maria Isaguliants	Eukaryotic expression of synthetic genes for telomerase reverse transcriptase (TERT) and creation of murine adenocarcinoma cell lines expressing TERT and its fragments
Maria Isaguliants	Prokaryotic expression of fragments of TERT, raising anti-TERT antibodies and characterization of their ability to recognize native TERT in murine and human tissues.
Alisa Kurlanda	Immunogenicity of synthetic TERT DNA in mice.
Juris Jansons	Immunogenicity of HCV core DNA variants in mice, and co-immunization with HCV core and TERT DNA.
Juris Jansons	In vivo growth of murine adenocarcinoma cell lines expressing TERT and its fragments, evidence of immune restriction of tumor growth.
Ilze Fridrihsone	Characterization of tumors and metastasis formed in BALB/C mice after implantation of murine adenocarcinoma cell lines expressing TERT fragments.
Olga Trofimova	Immune cell infiltration into tumors formed by murine adenocarcinoma cell lines expressing TERT.

Publikācijas (2019-2020)

Juris Jansons, Ekaterina Bayurova, Dace Skrastina, Alisa Kurlanda, Ilze Fridrihsone, Dmitry Kostyushev, Anastasia Kostyusheva, Alexander Artyuhov, Erdem Dashinimaev, Darya Avdoshina, Alla Kondrashova, Vladimir Valuev-Elliston, Oleg Latyshev, Olesja Eliseeva, Stefan Petkov, Maxim Abakumov, Laura Hippe, Irina Kholodnyuk, Elizaveta Starodubova, Tatiana Gorodnicheva, Alexander Ivanov, Ilya Gordeychuk, Maria Isaguliants. Expression of the Reverse Transcriptase Domain of Telomerase Reverse Transcriptase Induces Lytic Cellular Response in DNA-Immunized Mice and Limits Tumorigenic and Metastatic Potential of Murine Adenocarcinoma 4T1 Cells. Vaccines (Basel). 2020 Jun 18;8(2):E318. doi: 10.3390/vaccines8020318.
Ekaterina Bayurova, Juris Jansons, Dace Skrastina, Olga Smirnova, Dzeina Mezale, Anastasia Kostyusheva, Dmitry Kostyushev, Stefan Petkov, Philip Podschwadt, Vladimir Valuev-Elliston, Sviataslau Sasinovich, Sergey Korolev, Per Warholm, Anastasia Latanova, Elizaveta Starodubova, Amir Tukhvatulin, Oleg Latyshev, Renat Selimov, Pavel Metalnikov, Alexander Komarov, Olga Ivanova, Tatiana Gorodnicheva, Sergey Kochetkov, Marina Gottikh, Ilze Strumfa, Alexander Ivanov, Ilya Gordeychuk, Maria Isaguliants. HIV-1 Reverse Transcriptase Promotes Tumor Growth and Metastasis Formation via ROS-Dependent Upregulation of Twist. Oxid Med Cell Longev. 2019 Dec2; 2019:6016278. doi:10.1155/2019/6016278. eCollection 2019
Juris Jansons, Irina Sominskaya, Natalia Petrakova, Elizaveta S Starodubova, Olga A Smirnova, Ekaterina Alekseeva, Ruta Bruvere, Olesja Eliseeva, Dace Skrastina, Elena Kashuba, Marija Mihailova, Sergey N Kochetkov, Alexander V Ivanov, Maria G Isaguliants. The Immunogenicity in Mice of HCV Core Delivered as DNA Is Modulated by Its Capacity to Induce Oxidative Stress and Oxidative Stress Response. Cells 2019 Feb 28;8(3):208 doi: 10.3390/cells8030208.
Karen K Kyuregyan, Vera S Kichatova, Anastasiya A Karlsen, Olga V Isaeva, Sergei A Solonin, Stefan Petkov, Morten Nielsen,Maria G Isaguliants, Mikhail I Mikhailov. Factors Influencing the Prevalence of Resistance-Associated Substitutions in NS5A Protein in Treatment-Naive Patients With Chronic Hepatitis C. Biomedicines. 2020 Apr 7;8(4):80. doi: 10.3390/biomedicines8040080.

Prezentācijas un sanāksmes

RSU konference Zināšanas praksei 2019. gada 1.–3. aprīlī

Maria Isaguliants. MODERN STATE OF VACCINE DEVELOPMENT, DNA VACCINES (oral)
Dzeina Mezale, Ekaterina Bayurova, Ilze Strumfa, Andrejs Vanags, Ilze Fridrihsone, Stefan Petkov, Ilya Gordeychuk, Juris Jansons, Maria Isaguliants. Expression of HIV reverse transcriptase in implanted murine adenocarcinoma cells increases burden of liver metastasis in BALB/c mice: a pilot study (poster)

Annual Congress of international society for vaccines 2019. gada 27.–29. oktobrī Ģentē, Beļģijā

Jansons Juris, Kurlanda Alica, Skrastina Dace, Petkov Stefan, Latyshev Oleg, Starodubova Elizaveta, Ivanova Olga, Hippe Laura, Kholodnyuk Irina, Ivanov Alexander, Gordeychuk Ilya, Isaguliants Maria. INTRADERMAL DNA IMMUNIZATION OF MICE WITH RAT TELOMERASE REVERSE TRANSCRIPTASE FOLLOWED BY ELECTROPORATION INDUCES MULTIFUNCTIONAL IMMUNE RESPONSE AGAINST ITS REVERSE TRANSCRIPTASE DOMAIN (poster)
Olga Trofimova, Juris Jansons, Dace Skrastina, Maria Isaguliants, and Anna Zajakina. SEMLIKI FOREST VIRUS VECTOR PRODUCING IFN-GAMMA INHIBITS INTRATUMORAL INFILTRATION OF MACROPHAGES IN MOUSE MODEL (poster)

VI Starptautiskais onkolģijas forums “White Nights” 2020. gada 25.–28. jūnijā Sanktpēterburgā, Krievijā

Maria Isaguliants, Jansons Juris, Bayurova Ekaterina, Kurlanda Alisa, Fridrihsone Ilze, Kostyshev Dmitry, Kostysheva Anastasia, Artyuhov Alexander, Dashinimaev Erdem, Avdoshina Darya, Kondrashova Alla, Valuev-Elliston Vladimir, Latyshev Oleg, Eliseeva Olesja, Petkov Stefan, Abakumov Maxim, Hippe Laura, Kholodnyuk Irina, Starodubova Elizaveta, Gorodnicheva Tatiana, Skrastina Dace. EXPRESSION OF THE REVERSE TRANSCRIPTASE DOMAIN OF TELOMERASE REVERSE TRANSCRIPTASE INDUCES LYTIC CELLULAR RESPONSE IN DNA-IMMUNIZED MICE AND LIMITS TUMORIGENIC AND METASTATIC POTENTIAL OF MURINE ADENOCARCINOMA 4T1 CELLS (Oral, Zoom)